Gli indios charrúa, originari dell'Uruguay, dediti alla caccia e alla raccolta, si dimostrarono piuttosto ostili nei confronti degli stranieri, tanto che al loro primo incontro con gli spagnoli nel 1516 uccisero l'esploratore Juan Diaz de Solís e gran parte dei membri della spedizione. Nel XVII secolo, con il miglioramento delle loro condizioni di vita, i charrúa misero fine alle ostilità e iniziarono a commerciare con gli spagnoli.

Nel 1680 i portoghesi fondarono Colonia sull'estuario del Río de la Plata per controbilanciare la presenza degli spagnoli a Buenos Aires, sulla sponda opposta, e la Spagna rispose costruendo una cittadella a Montevideo. L'eroe uruguayano José Artigas combatté contro gli spagnoli, ma non riuscì a impedire che il Brasile si impossessasse della Banda (nome con cui in origine veniva chiamata la sponda orientale del Río de la Plata). Dal suo esilio in Paraguay egli ispirò i '33 Orientales' che, con l'appoggio dell'Argentina, liberarono la zona nel 1828, facendo dell'Uruguay uno stato indipendente che fungeva da cuscinetto tra l'Argentina e il Brasile.

La fragile indipendenza dell'Uruguay fu più volte in pericolo nel corso del XIX secolo, minacciata militarmente dall'Argentina e dal Brasile ed economicamente dalla Gran Bretagna. Le forze federaliste in conflitto con l'Argentina assediarono Montevideo dal 1838 al 1851 e contribuirono a creare due partiti politici opposti, quello dei Blancos e quello dei Colorados. Nello stesso periodo l'Inghilterra introdusse la produzione della lana e della carne, avviò il settore ferroviario e sostituì i bovini autoctoni con il bestiame inglese, avviando così lo sfruttamento commerciale di una delle poche risorse locali abbondanti. Il contrasto tra i Blancos e i Colorados proseguì per il resto del secolo, facendo sprofondare il paese in un'era di guerra civile, dittatura e intrighi politici.

All'inizio del XX secolo il visionario presidente José Batlle y Ordóñez realizzò alcune riforme di vasta portata, facendo dell'Uruguay l'unico paese dell'America Latina con una politica sociale. Durante i suoi due mandati (1903-1907 e 1911-1915) egli istituì una serie di servizi sociali gratuiti, abolì la pena capitale e cercò di porre freno all'atteggiamento repressivo che da sempre caratterizzava il governo del paese. L'Uruguay iniziò ben presto a prosperare grazie al settore dell'allevamento, ma successivamente l'economia conobbe una battuta d'arresto che, insieme alla carenza di risorse naturali, mandò in crisi lo stato sociale.

La fine della prosperità economica negli anni '60 coincise con il dilagare della corruzione nelle imprese statali. La situazione politica sfociò nella dittatura e il paese venne gettato nello scompiglio dai Tupamaros, un movimento di guerriglia urbana che fece la prima comparsa ufficiale nel 1967. Nel 1971 l'esercito fu invitato a partecipare al governo, il Congresso venne sciolto e i Tupamaros vennero annientati.

Nonostante l'aperta avversione dell'opinione pubblica, l'esercito continuò a tenere sotto controllo le politiche nazionali fino a quando nel 1984 Julio María Sanguinetti vinse le elezioni presidenziali. Il suo governo promosse un ritorno alle tradizioni democratiche e avviò un processo di riconciliazione (iniziando con un'amnistia politica), ma non adottò alcuna drastica riforma economica. Nel 1990 gli succedette Luis Alberto Lacalle, un riformista sostenitore del libero mercato, ma le sue politiche di riduzione degli stipendi, tagli alla spesa pubblica e vendita delle proprietà statali incontrarono una forte opposizione e prepararono il terreno al ritorno di Sanguinetti, che riottenne la carica di presidente nel 1994.

Le elezioni presidenziali del novembre 1999 hanno offerto un segno di continuità, vedendo il prevalere del candidato centrista del Partido Colorado, Jorge Batlle Ibáñez, sul socialista Tabaré Vazquez.

Nell'agosto del 2000 una commissione ha cominciato a investigare su 160 persone scomparse durante il regime militare.

Il 2002 è stato il quarto anno consecutivo di recessione per il paese e la situazione si è ulteriormente aggravata a causa del disastro economico dell'Argentina, che ha ridotto del 90% il turismo, una delle principali risorse dell'Uruguay. Per contenere la fuga di capitali, le banche sono state chiuse per quattro giorni dopo l'approvazione di un disegno di legge del governo in difesa delle banche pubbliche che ostacola il ritiro dei risparmi vincolati. Negli stessi giorni gruppi di ottanta-cento persone hanno saccheggiato negozi di alimentari e supermercati in diverse zone popolari di Montevideo. Finché il 5 agosto gli USA hanno anticipato un prestito di un miliardo e mezzo di dollari in attesa che arrivino i contributi promessi dal Fondo monetario internazionale, pari a poco meno di quattro miliardi di dollari.

Nel 2003 è iniziata la forte ripresa economica e le voci in attivo sono in particolare il turismo, le esportazioni, la crescita dei consumi domestici in un contesto di stabilità economica. Questa tendenza positiva è proseguita nel 2004. Le primarie del mese di giugno hanno segnato l'ascesa di due nuove figure all’interno dei partiti tradizionali: Jorge Larranga (Nacional) e Guillermo Stirling (Colorado), uomini politici molto popolari, che hanno messo in forse la quasi sicura vittoria di Tabaré Vazquez alle presidenziali. Vazquez è l’uomo al quale la sinistra ha affidato il compito di fronteggiare alle presidenziali del 30 ottobre Jorge Batlle, l’attuale presidente. Dopo la consultazione elettorale e lo spoglio delle schede, la Corte elettorale uruguaiana ha annunciato la vittoria di Tabaré Vázquez, leader del Fronte ampio (sinistra). Il Fronte ampio, accreditato del 50,6 per cento dei voti, ha già festeggiato la vittoria, la prima della sinistra nei 170 anni di storia del paese.

Attualmente continua il braccio di ferro Argentina-Uruguay per le due cartiere che l'Uruguay vorrebbe realizzare sul Rio Uruguay.