I primi abitanti del Paraguay orientale furono i guaraní, un popolo seminomade, mentre il Chaco fu popolato dai guayacurú, cacciatori e raccoglitori. Il primo europeo ad attraversare il Paraguay fu Alejo García, che compì questa impresa nel 1524 usando come guide alcuni Guaraní. Tre anni dopo Sebastiano Caboto risalì il Río Paraguay, ma il primo insediamento fu fondato da Pedro de Mendoza, che si stabilì con la propria spedizione ad Asunción dopo essere fuggito da Buenos Aires. La colonia prosperò, diventando il nucleo di una zona occupata dagli spagnoli e dando il via a un'era di interessanti interazioni sociali: la popolazione india assorbì gradualmente gli spagnoli, i quali a loro volta adottarono le abitudini alimentari, la lingua e le usanze dei guaraní. Nel corso del tempo nacque così una società ispano-guaraní dominata politicamente dagli spagnoli, in cui i mestizo adottarono i valori della cultura spagnola.

Una conseguenza della colonizzazione fu l'invio dei missionari gesuiti incaricati di civilizzare gli indios, compito nel quale essi diedero prova di grande alacrità e abilità. Gli indios furono indotti a lasciare le loro terre per trasferirsi nelle comuni teocratiche dette reducciones, nelle quali aiutavano a costruire le chiese e imparavano la pittura e la scultura; ad alcuni di essi venne anche impartita un'istruzione classica. Dopo l'espulsione dei missionari nel 1767, gli indios fecero ritorno nei loro territori oppure andarono a lavorare per altri padroni e gli insediamenti dei gesuiti vennero a poco a poco abbandonati.

Nel 1811 il Paraguay dichiarò la propria indipendenza senza incontrare alcuna opposizione dalla Spagna e pochi anni dopo si ritrovò in balia di José Gaspar Rogríguez de Francia, noto anche come 'El Supremo', che diede libero sfogo alle sue manie xenofobe facendo chiudere i confini del paese, promuovendo una politica di stretta autarchia (costringendo addirittura la classe dirigente spagnola a contrarre matrimoni misti con i mestizo) ed espropriando i possedimenti dei proprietari terrieri, dei mercanti e della chiesa. Francia morì nel 1840 e in seguito i suoi resti vennero dissotterrati e gettati in un fiume. Il suo successore Carlos Antonio López pose fine all'isolamento del Paraguay e diede inizio a un processo di modernizzazione, ma purtroppo generò anche un figlio megalomane che, innescando la catastrofica guerra contro la triplice alleanza formata da Argentina, Uruguay e Brasile ('guerra del Paraguay', 1864-1870), avviò il paese verso la distruzione. Con questo conflitto il Paraguay perse più di 150.000 kmq di territorio e quasi un quarto della sua popolazione, tra cui lo stesso figlio di Lopez.

Dopo la guerra la produzione agricola si riprese grazie a una nuova ondata di immigrati europei e argentini, ma il paese non riuscì a trovare una stabilità politica. All'inizio del nuovo secolo l'occupazione boliviana di alcune parti contese del Chaco provocò un aumento della tensione e nel 1932 la possibilità (rivelatasi poi infondata) che nella regione ci fossero dei giacimenti petroliferi condusse i due paesi al conflitto armato. L'esercito boliviano fu scacciato da gran parte del Chaco e il trattato con cui la guerra si concluse assegnò al Paraguay tre quarti del territorio.

Dopo la guerra del Chaco il panorama politico si fece ancora più turbolento, finché una breve guerra civile portò al potere nel 1949 il Partito Colorado. Nel 1954 un colpo di stato fece salire alla carica di presidente il generale Alfredo Stroessner, un uomo vanaglorioso ma dal carattere inflessibile che servendosi di torture, omicidi, epurazioni politiche e frodi elettorali rimase al potere per 35 anni. Nel 1989 Stroessner venne rovesciato e fu sostituito da un altro comandante militare, il generale Andrés Rodríguez, il quale, a dispetto dello scetticismo con cui venne accolta la sua ascesa alla presidenza (era pur sempre l'ex braccio destro di Stroessner), sospese il perenne stato di emergenza, eliminò la censura, legalizzò i partiti di opposizione e rilasciò i prigionieri politici.

Il Paraguay conobbe una crescente stabilità politica fino all'elezione nel 1993 di Juan Carlos Wasmosy, accanito assertore del libero mercato e in precedenza membro della fazione di Stroessner. La sua presidenza fu segnata da un numero impressionante di scioperi nazionali e in seguito Wasmosy venne indagato per alcuni affari illeciti legati alla costruzione degli impianti idroelettrici.

Nel maggio del 1998 il Partito Colorado confermò la propria posizione con l'elezione del presidente Raul Cubas, un ingegnere elettrico presentatosi dopo che il generale Lino Oviedo, il candidato del partito, era stato incarcerato nel bel mezzo della campagna elettorale con l'accusa di essersi ribellato contro Wasmosy nel 1996. Proprio quando la situazione sembrava migliorare, anche Cubas venne preso di mira dalla magistratura con l'accusa di aver liberato Oviedo nonostante la corte suprema ne avesse vietato la scarcerazione. Quando nel marzo del 1999 il vicepresidente Luis Argaña fu assassinato, l'opinione pubblica attribuì la responsabilità dell'accaduto a Cubas e Oviedo e il presidente fu costretto a rassegnare le dimissioni. La presidenza passò a Luis González Macchi, ex presidente del senato, mentre Cubas e Oviedo cercarono rifugio nei paesi confinanti.

Il presidente Macchi ha tentato di rimettere in sesto le finanze dello stato che, per la prima volta, non sono più interamente nelle mani del Colorado. Gli USA hanno accusato il Partito Colorado di contrabbando, riciclaggio di denaro, con i trafficanti di cocaina boliviani.

Nell'agosto 2000 il partito d'opposizione, dopo più di cinquant'anni, ha ottenuto una vittoria storica con l'elezione del vicepresidente Julio Cesar Franco, che ha per pochi voti superato il figlio dell'ex vicepresidente Argaña. Il governo ha anche allontanato dal potere politico e militare personaggi sospettati di violazioni dei diritti umani, di corruzione e di altri crimini.

A causa di scontri causati dagli antigovernativi, con alcuni morti e diversi feriti, nel luglio 2002 il governo ha dichiarato lo stato d'emergenza. I manifestanti hanno chiesto le dimissioni del presidente, ritenendolo responsabile della protratta recessione che affligge il paese, mentre Macchi ha accusato il generale Oviedo di fomentare la rivolta dal Brasile.

In agosto, per risollevare la difficile situazione il Fondo Monetario Internazionale ha proposto al Paraguay un prestito di 200 milioni di dollari.

Circa diecimila persone si sono radunate davanti al Parlamento, il 17 settembre, per chiedere nuovamente le dimissioni di Macchi. La polizia, dopo che l'invito a sgomberare la piazza è stato respinto, è intervenuta pesantemente provocando una cinquantina di feriti e arrestando trecento dimostranti. Anche in Paraguay, come in Argentina, la moneta è stata svalutata ed è esplosa la crisi bancaria. Contrabbando, corruzione e scandali dilagano mentre Macchi, implicato in un processo per corruzione, ha rischiato l'impeachment.

Le elezioni del 27 aprile 2003 sono state vinte da Nicador Duarte Frutos, del Colorado Party. Dichiarato presidente il 23 maggio, Duarte Frutos è entrato in carica il 15 agosto. Per compensare la mancanza di una maggioranza in Senato e realizzare il suo ambizioso piano di riforme, Duarte Frutos è costretto a costruire maggioranze di volta in volta diverse. I risultati però non sono mancati e l'impegno nella lotta alla corruzione, al traffico di droga e di armi, il miglioramento delle relazioni internazionali e un accordo siglato con il Fondo Monetario Internazionale gli hanno fatto guadagnare un elevato tasso di gradimento da parte della popolazione.

Nel maggio del 2005, il Partido Colorado, al quale Duarte Frutos appartiene, propone un referendum sulla possibilità di una riforma costituzionale che permetta all'attuale presidente di essere rieletto nel 2008. Le opposizioni insorgono, mentre il paese deve affrontare nuove tensioni sociali ed economiche.