Gli abitanti originari della Guyana Francese erano indiani caribi e arawak. Dalla metà del XVII secolo olandesi, inglesi e francesi avevano ormai stabilito le loro colonie nella regione e, nonostante i frequenti passaggi di mano sia territoriali sia commerciali tra le diverse potenze europee, nel 1817 i francesi riuscirono a consolidare il loro controllo sulla zona. I principali prodotti commerciali erano costituiti dallo zucchero e dal legname ricavato dalla foresta pluviale. Gli schiavi importati dall'Africa lavoravano nelle piantagioni di zucchero, il cui sviluppo era tuttavia minato dalla diffusione di malattie tropicali e dall'ostilità delle popolazioni indiane autoctone; per queste ragioni la produzione delle piantagioni guianesi rimase sempre inferiore a quella delle altre colonie francesi della regione caraibica. In seguito all'abolizione della schiavitù, avvenuta nel 1848, l'industria locale subì un tracollo praticamente totale.

Più o meno nello stesso periodo il governo francese decise che l'installazione di colonie penali nella Guyana Francese avrebbe contemporaneamente contribuito alla riduzione dei costi della carcerazione in Francia e allo sviluppo della colonia. Tra il 1852 e il 1939 circa 70.000 prigionieri vennero spediti in Guyana (tra questi Alfred Dreyfus e Henri Charrière conosciuto con il nome di 'Papillon'). Coloro che sopravvivevano al completamento del periodo di pena loro assegnato erano obbligati a restare in Guyana in qualità di esiliati per un uguale numero di anni, ma poiché il 90% di essi moriva di malaria o di febbre gialla, tale politica non contribuì granché all'aumento della popolazione della colonia.

La Guyana mantenne lo stato di colonia penale fino a dopo la seconda guerra mondiale e solo nel 1946 fu dichiarata dipartimento francese a tutti gli effetti. Da allora molti rappresentanti locali hanno chiesto maggiore autonomia, ma non più del 5% della popolazione è a favore dell'indipendenza dalla Francia, visti e considerati gli ingenti sussidi che la Guyana riceve dalla madrepatria. Il Centro Spaziale Europeo di Kourou ha portato un angolo di Guyana Francese nel mondo moderno e ha attirato sul posto un numero considerevole di lavoratori stranieri.