Narra una leggenda che i kalaipahoa, le divinità del fuoco che solcavano i cieli sotto forma di stelle cadenti, giunsero un tempo su Molokai dove si insediarono in un boschetto. Ignari dell'accaduto, gli uomini che tentavano di tagliare gli alberi posseduti dalle divinità morivano avvelenati dopo aver toccato il legno, fino a quando uno degli dei non rivelò a un kahuna (sacerdote-stregone) il segreto per tagliare l'albero. Per secoli, dunque, la fama dei sacerdoti di Molokai fu talmente temibile che i bellicosi eserciti delle vicine Maui e Oahu si guardarono bene dal tormentare l'isola.

Ma nel XVIII secolo l'antica magia non fu più sufficiente per proteggere l'isola dall'arrivo degli stranieri e il re di Oahu, Peleioholani, invase e governò Molokai. Quando la figlia che il sovrano aveva lasciato a Molokai fu catturata e uccisa dai capi locali, Peleioholani tornò sull'isola e si vendicò facendo catturare e bruciare vivi i capi che non erano riusciti a fuggire a Maui.

Oahu continuò dunque a regnare su Molokai fino al 1785 ma da quel momento Maui e la Big Island, in guerra l'una contro l'altra, si contesero il dominio dell'isola per tutto il decennio successivo. Nel 1795 Kamehameha il Grande invase Molokai con un esercito talmente possente da schierare (così tramanda la tradizione) le sue canoe da guerra per ben quattro miglia di costa e in breve tempo conquistò l'isola, rivolgendo poi l'attenzione a Oahu e dando inizio a una campagna militare che porterà infine all'unione di tutte le Isole Hawaii.

I primi missionari cristiani giunsero nell'isola verso il 1830 e si stabilirono vicino ai centri abitati più popolosi, tra Kamalo e Waialua, e sulla Penisola di Kalaupapa. Intorno al 1850 il re Kamehameha V prese possesso della maggior parte delle terre arabili di Molokai, che formano oggi il Molokai Ranch, ma l'eccessivo sfruttamento del suolo causò la distruzione della vegetazione indigena e delle vasche per l'allevamento dei pesci. Dopo la morte del sovrano e l'annessione delle Hawaii agli Stati Uniti, un gruppo di uomini d'affari, tra i quali i dirigenti dell’American Sugar Company, cercò di impiantare nel centro dell'isola una vasta piantagione di canna da zucchero e costruì una linea ferroviaria per il trasporto della canna, migliorando inoltre le strutture portuali e installando un potente sistema di pompe di drenaggio. Nel 1901, però, l'acqua dei pozzi utilizzata per irrigare i campi diventò talmente salmastra da far morire le colture. La società decise quindi di dedicarsi alla produzione di miele su vasta scala, e l'isola fu per un certo periodo il più grande esportatore del mondo di questo prodotto; a metà degli anni '30, tuttavia, gli alveari furono colpiti da una devastante epidemia che cancellò anche quest'industria. I successivi tentativi di trovare il tipo di coltura più adatto per Molokai videro succedersi il cotone, il riso e numerose specie di cereali, ma infine fu l'ananas ad affermarsi su questi suoli aridi e ventosi, la cui coltivazione su scala industriale aveva avuto inizio a Hoolehua nel 1920. In capo a un decennio la produzione di ananas di Molokai era triplicata, grazie anche al grande afflusso di immigrati giunti sull'isola per lavorare nelle piantagioni.

Negli anni '70 la concorrenza da parte di paesi d’oltreoceano pose termine al monopolio di Molokai nel settore e provocò l'abbandono delle piantagioni da parte delle compagnie americane, con il conseguente aumento della disoccupazione e una grave crisi economica dell'isola. Nel 1985 anche l'allevamento del bestiame, che per lungo tempo era stato una delle principali risorse di Molokai, crollò improvvisamente e, dopo aver verificato l'incidenza della tubercolosi bovina, il governo prese la controversa decisione di distruggere tutti i capi di bestiame dell'isola. Da allora il Molokai Ranch ha reintrodotto alcuni capi, ma la maggior parte dei 240 piccoli allevatori ha dato forfait.

Il gruppo Molokai Ranch possiede tuttora un terzo circa dei terreni di Molokai, ovvero più della metà dei terreni privati dell'isola, cosa che molti abitanti non vedono di buon occhio dal momento che le tradizionali attività all'aperto sono vietate nella proprietà del ranch, così com’è in gran parte vietato l'accesso al pubblico. Negli anni '90 il ranch fungeva da piccolo parco per safari, dove i turisti scattavano fotografie di animali esotici e i cacciatori di trofei pagavano US$1500 a testa per sparare agli eland africani e alle antilopi cervicapra. Si raccontano tuttora degli aneddoti su come gli attivisti locali, che da tempo cercavano di evitare alla loro isola la triste sorte di sfruttatissima meta turistica toccata alla vicina Maui, resero la vita difficile al ranch tanto da costringerlo a chiudere il parco safari. Purtroppo, alcuni animali furono uccisi da un'overdose accidentale di tranquillanti prima di essere trasportati negli zoo e questo episodio non è che l'ultimo dramma della travagliata storia dell'isola.