I primi abitanti conosciuti di Panama furono i rappresentanti delle culture cueva e coclé, che vennero però decimati dalle malattie e dagli attacchi degli spagnoli, quando questi ultimi arrivarono come conquistatori nel XVI secolo. Dopo molte scorribande lungo le coste caraibiche del paese, gli spagnoli fondarono l'insediamento di Nombre de Dios nei pressi del delta del Río Chagres, sulla costa caraibica, nel 1510. Il litorale affacciato sul Pacifico divenne più tardi la base di partenza per le invasioni del Perù, e le ricchezze derivanti da queste incursioni cominciarono ad affluire a Nombre de Dios via terra dal porto di Panama (City). Il trasporto di merci preziose finì per attrarre i pirati, tanto che nel XVIII secolo il versante caraibico divenne così pericoloso da indurre gli Spagnoli a evitare completamente Panama e a preferire la circumnavigazione di Capo Horn per raggiungere direttamente l'Europa dal Perù.

Iniziò così il declino di Panama, che divenne una provincia della Colombia quando questa nazione sudamericana ottenne l'indipendenza nel 1821. Nel 1846 la Colombia firmò un trattato che concedeva agli USA il diritto di costruire un tratto di ferrovia sull'istmo e di difenderlo con forze militari. L'idea di un canale che tagliasse l'istmo risale addirittura al XVI secolo, ma un tentativo francese del 1880 si era risolto in un fallimento completo, con un totale di 22.000 persone morte di malaria e febbre gialla e un generale tracollo economico per tutti i finanziatori. Gli USA negoziarono con un francese, nominato da Washington "inviato straordinario", i diritti sulla costruzione del canale che ancora appartenevano alla Francia, e li acquistarono con un semplice indennizzo nonostante le proteste del governo colombiano. Gli interessi economici e strategici degli Stati Uniti coincisero momentaneamente con i sentimenti dei rivoluzionari panamensi, e una giunta provvisoria arrivò a dichiarare l'indipendenza di Panama il 3 novembre 1903, con l'aperto sostegno degli USA.

Il trattato sul canale garantiva agli USA diritti perpetui sul territorio su entrambi i lati del canale, e un'ampia facoltà di intervento negli affari interni del paese. Per decenni, il trattato alimentò un costante attrito tra i due paesi, in parte per la parzialità con cui era stato redatto e in parte perché la Colombia rifiutò di riconoscere l'indipendenza di Panama fino al 1921, quando gli Stati Uniti decisero di regolare una volta per tutte la questione con un indennizzo di 25 milioni di dollari al governo colombiano. La costruzione del canale fu intrapresa nel 1904, e dieci anni più tardi la prima nave collaudava questa meraviglia ingegneristica. Gli interventi degli Stati Uniti negli affari interni panamensi si susseguirono fino al 1936, quando gli USA rinunciarono al diritto di stanziare truppe militari al di fuori della Zona del Canale. I dissidi tra i due paesi per la gestione del canale proseguirono fino al 1977, quando fu siglato un nuovo trattato che prevedeva il graduale ritiro degli USA e un ritorno del controllo panamense sul canale entro il 1999.

Il generale Manuel Noriega assunse il controllo dello stato nel 1984. Già capo della polizia segreta panamense e collaboratore della CIA, Noriega divenne un capo di stato fantoccio con una spiccata predilezione per la demagogia. L'assassinio degli avversari politici, la sistematica soppressione della democrazia, il traffico di droga e il riciclaggio di denaro sporco furono le sue principali occupazioni durante gli anni Ottanta, tanto da attirarsi sanzioni da parte degli Stati Uniti e il congelamento delle attività produttive. Quando il candidato uscito vittorioso dalle elezioni presidenziali del 1989 venne picchiato in diretta sulla rete televisiva nazionale e la votazione dichiarata nulla, il regime di Noriega divenne un problema internazionale. Il 15 dicembre 1989 Noriega si dichiarò capo del governo e annunciò l'entrata in guerra di Panama contro gli USA. Il giorno seguente un militare americano in abiti civili fu ucciso da soldati panamensi, secondo quanto dichiarato dal Pentagono. La versione panamense vuole invece che il militare fosse armato e che avesse addirittura sparato a tre civili, ferendoli, prima di forzare un posto di blocco.

Gli USA avevano cercato per mesi un pretesto per attaccare, e questo fu un motivo più che sufficiente per richiamare nell'area una forza armata di 26.000 soldati, impegnati nella cosiddetta 'Operazione Giusta Causa'. L'invasione, intrapresa allo scopo di assicurare Noriega alla giustizia e di installare al suo posto una democrazia più conciliante verso gli interessi americani, lasciò dietro di sé oltre 2000 morti tra i civili e migliaia di senzatetto. Noriega riuscì a sfuggire alla cattura per sei giorni trovando asilo presso l'ambasciata vaticana. I militari americani circondarono l'edificio e fecero pressioni sul Vaticano perché rilasciasse il fuggitivo, usando tra l'altro una tattica psicologica da adolescenti arrabbiati, che consistette nel bombardare l'ambasciata con quel diabolico prodotto che è la musica rock ad alto volume. Lo stratagemma funzionò (come sanno tutti i genitori); Noriega fu spedito negli Stati Uniti, dove venne imprigionato con l'accusa di riciclaggio di denaro sporco e condannato a 40 anni di prigione, pena che il dittatore sta attualmente scontando in un penitenziario della Florida.

Il vincitore legittimo delle elezioni presidenziali del 1989, Guillermo Endara, venne dichiarato presidente, ma si rivelò presto un politico di scarso rilievo, le cui scelte in materia economica finirono per ridurre i posti di lavoro e per costare alla sua amministrazione la popolarità di cui inizialmente aveva goduto; nel 1994, quando venne sollevato dall'incarico, le sue quotazioni avevano raggiunto il minimo storico. Nelle elezioni del 1994 risultò vincitore Ernesto Pérez Balladares. Sotto la sua guida, il governo panamense ha dato il via a un programma di privatizzazioni e di miglioramenti nelle infrastrutture, nell'assistenza sanitaria e nell'educazione.

Il Partito Democratico Rivoluzionario di Balladares è stato sconfitto alle elezioni del maggio 1999, e nel settembre dello stesso anno Mireya Moscoso, vedova del popolare ex presidente Arnulfo Rias e primo leader politico donna di Panama, a capo del Partito Arnulfista, ha conquistato la carica di presidente.

'Il canale è nostro!' ha gridato la presidente Moscoso, ed effettivamente era così. Trentasei anni dopo che le dimostrazioni degli studenti a Panama avevano causato una rottura delle relazioni diplomatiche fra i due paesi e più di 22 anni dopo la promessa degli USA di restituire il canale di Panama, la consegna è infine avvenuta nel corso di un'assolata cerimonia il 1° gennaio 2000. Nei giorni e nelle settimane che hanno seguito la cessione, le navi hanno attraversato il canale senza problemi, nessuna nazione straniera ha tentato di accaparrarselo e i panamensi hanno festeggiato.

Il turismo, la ristorazione, i servizi sanitari, il settore portuale e le telecomunicazioni sono i settori che hanno avuto un buon sviluppo negli ultimi quattro anni ma l'arresto delle privatizzazioni ha provocato una stagnazione dell'economia, aggravata dalla crisi delle esportazioni, che ha colpito soprattutto i ceti più deboli. La corruzione e la riforma del welfare, la creazione di un'area di libero scambio con gli USA, la ripresa delle privatizzazioni sono le priorità per Omar Torrijos, vincitore delle presidenziali di maggio 2004.

Nel 2006 un referendum ha deciso l'allargamento del canale i cui lavori sono iniziati nel 2007 e dovrebbero essere completati nel 2014, in tempo per le celebrazioni del centenario.

Nel 2009 è stato eletto presidente Ricardo Martinelli, un politico panamense di origini italiane.